Con Prescription Drug Trials

Per 12 anni, Roy A. Teel Jr. è stato coinvolto in prove di ricerca sull'uomo presso l'Università della California, a Los Angeles, ma non indossava un camice da laboratorio.

Come soggetto di ricerca con sclerosi multipla progressiva, fu coinvolto in cinque prove mediche.

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Quando le sue condizioni non migliorarono, nel 2011 si ritirò dalla disabilità. L'intero calvario lasciò un sapore aspro in bocca.

finché c'è un profitto da fare, è molto, molto improbabile che vedrete cambiamenti significativi nel modo in cui funzionano le prove. Roy A. Teel Jr. paziente con sclerosi multipla

"Finché c'è un profitto da realizzare, è molto, molto improbabile che vedrete cambiamenti significativi nel modo in cui le sperimentazioni funzionano," Teel, ora un autore, ha detto a Healthline. "Per quei pazienti che sono feriti o che perdono la vita in studi clinici non sono altro che danni collaterali o il costo di fare affari. Non vi è alcun danno diretto al ricercatore, all'istituzione o alla compagnia farmaceutica. “

La vecchia analogia di rompere alcune uova per fare un'omelette sembra giusta.

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Nella ricerca di farmaci nuovi e potenzialmente salvavita, gli errori e gli eventi avversi - comprese le morti - sono apparentemente inevitabili.

L'U. S. Food and Drug Administration (FDA) è il custode nel garantire che la scienza sia solida e che i farmaci introdotti sul mercato siano relativamente sicuri e utilizzati in modo appropriato.

annuncio pubblicitario Le aziende imparano molto dal fallimento. Ecco come funziona la scienza. Peter Pitts, Centro per la medicina nell'interesse pubblico

Arrivare là è un viaggio spesso lungo, costoso e complicato per i produttori di droga.

Secondo il Tufts Center for the Study of Drug Development, il costo di portare un nuovo farmaco su prescrizione al mercato è di circa $ 2. 6 miliardi.

Quasi la metà di tale stima rappresenta le entrate che un'azienda farmaceutica non riceve mentre un nuovo farmaco è in fase di sviluppo. Ancora, quasi $ 1. 4 miliardi sono elencati come "costi fuori borsa", compresi $ 312 milioni per ricerca e sviluppo.

"Le aziende imparano molto dal fallimento", ha detto a Healthline Peter Pitts, presidente del Centro per la medicina nell'interesse pubblico e ex commissario per le relazioni esterne della FDA. "Ecco come funziona la scienza. "

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Come un dettaglio può distorcere i risultati

L'ultimo studio sotto il fuoco riguarda il rivaroxaban (Xarelto), il diradamento del sangue farmaci prodotti da Bayer, commercializzati da Janssen, una società Johnson & Johnson, e approvati da celebrità come Arnold Palmer e Kevin Nealon.

In un'indagine pubblicata sul British Medical Journal, i ricercatori hanno rilevato errori nel singolo processo utilizzato per ottenere l'approvazione negli Stati Uniti e in Europa.

Il trial - ROCKET-AF - ha scartato Xarelto contro il warfarin, il farmaco per il sangue orale più ampiamente prescritto in Nord America. Il processo è stato supervisionato dal Duke Clinical Research Institute (DCRI).

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Prima che ROCKET-AF iniziasse nel 2002, un dispositivo che misurava il rapporto normalizzato internazionale (INR), numeri importanti quando si testavano i fluidificanti del sangue, otteneva risultati inferiori.

La FDA in seguito ha richiamato il dispositivo. Una lettera di avvertimento emessa nel 2005 ha evidenziato risultati errati di alto e basso livello, che possono portare a morte o lesioni gravi come un sanguinamento maggiore. Troppo del farmaco può causare sanguinamento incontrollato mentre troppo poco può portare ad un ictus.

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L'uso del dispositivo non è stato pubblicato negli studi di fase III, quindi i numeri potenzialmente difettosi sono passati inosservati per anni. La FDA, tuttavia, ha avvertito i produttori di Xarelto di pubblicità false o fuorvianti per minimizzare i rischi del farmaco. Rifiutò anche un più ampio uso del farmaco all'inizio del 2014, quando il farmaco stava già portando $ 1. 5 miliardi all'anno.

A settembre, Bayer e Johnson & Johnson hanno annunciato i risultati di uno studio di 45.000 pazienti - inclusi i dati dello studio ROCKET-AF - che i tassi di sanguinamento maggiore nei pazienti con fibrillazione atriale sono rimasti bassi.

"Bayer è impegnata a supportare medici e pazienti nell'uso sicuro e responsabile di Xarelto", ha detto il Dr. Michael Devoy, responsabile medico di Bayer HealthCare, in un comunicato stampa.

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Gli sponsor dello studio influenzano i risultati

Mentre medici e scienziati chiedono un'indagine indipendente sullo studio ROCKET-AF, una revisione dei dati Rilasciato a ottobre, Xarelto è stato simile per sicurezza ed efficacia al warfarin.

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Dei 16 ricercatori elencati nello studio, tutti tranne tre sono stati consultati da consulenti, o erano dipendenti di Bayer, Janssen o Johnson & Johnson, secondo le dichiarazioni di divulgazione.

Complessivamente, nove società hanno speso $ 25 milioni su 88, 548 medici collegati a Xarelto, secondo il progetto "Dollars for Docs" di ProPublica.

Mentre questi potenziali conflitti di interesse possono sembrare allarmanti per alcune persone, per chi ha familiarità con la ricerca farmaceutica, è solo un altro giorno in ufficio.

Secondo una recente revisione delle meta-analisi dei farmaci antidepressivi, quando gli autori di una compagnia farmaceutica ricercano uno dei loro farmaci, è 22 volte meno probabile che contenga affermazioni negative. Quasi un terzo dei 185 studi analizzati aveva autori che erano dipendenti di società farmaceutiche e il 79% aveva alcuni conflitti di interesse, ha affermato la rivista.

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Come funzionano gli studi sulle droghe

Le compagnie farmaceutiche preparano il denaro per sviluppare un farmaco e portarlo sul mercato; è la loro ricerca e detengono le chiavi dei dati.

Ma, per ricevere l'approvazione della FDA, devono seguire alcuni passaggi nel processo clinico.

In primo luogo, un potenziale farmaco viene testato su animali - tipicamente roditori, cani e primati - per determinare la tossicità.

Ira S. Pastor, CEO di Bioquark Inc., ha affermato che i modelli animali ampiamente riconosciuti rimangono scarsamente predittivi per gli esseri umani, pur restando una pietra angolare obbligatoria dopo anni e milioni di dollari di attività di sviluppo di farmaci precoci.

"La penicillina uccide le cavie e produce difetti alla nascita nei ratti. L'aspirina è velenosa per i gatti. Il cancro è stato "curato nei topi" migliaia di volte e dozzine di farmaci trovati sicuri negli animali vengono in seguito ritirati dal mercato a causa di eventi avversi negli esseri umani ", ha detto Pastor a Healthline.

L'aspirina è velenosa per i gatti. Il cancro è stato "curato nei topi" migliaia di volte. Ira S. Pastor, Bioquark Inc.

Da lì, un farmaco passa a uno studio di fase I - o al primo esame umano - che spesso ha una piccola dimensione del campione di adulti sani.

Qui, ancora una volta, l'obiettivo è quello di determinare la tossicologia. Se viene considerato sicuro fino a un certo punto, viene avviato uno studio di Fase II, con poche decine o poche centinaia di potenziali pazienti per determinare l'efficacia dei farmaci nel trattamento di una determinata malattia o condizione.

Il 29 febbraio, AstraZeneca ha annunciato che uno studio di Fase IIb per il trattamento del mesotelioma da tremelimumab, un tumore raro e mortale del rivestimento dei polmoni o dell'addome, non ha "soddisfatto il suo endpoint primario di sopravvivenza globale", il che significa che non procederà a uno studio di Fase II o sarà considerato dalla FDA.

Il "gold standard" dei test è quello randomizzato, in doppio cieco, in cui né il paziente né il ricercatore sanno se viene somministrato un farmaco o un placebo. Questi sono tipicamente fatti in studi di Fase III che coinvolgono diverse centinaia di 3.000 persone.

Se un farmaco viene mostrato sicuro ed efficace, viene inviato alla FDA per approvazione. La FDA determina a chi può essere somministrato il farmaco e quali farmaci può essere usato per trattare.

Alcuni farmaci possono ricevere "approvazione accelerata" quando raggiungono il mercato dopo aver favorito i risultati di Fase II con l'avvertenza di fare uno studio di follow-up mentre il farmaco viene usato in pazienti reali. I farmaci che si fanno strada attraverso questo processo sono più spesso per farmaci salvavita come il cancro e le emergenze sanitarie come l'HIV / AIDS.

Dal 2007, le case farmaceutiche hanno registrato le loro prove con ClinicalTrials. gov, gestito dagli U. S. National Institutes of Health. A partire dal 1 ° marzo, ci sono stati 209, 563 studi registrati, 105, 573 dei quali erano per terapie farmacologiche o biologiche.

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Quando le prove falliscono

Nel 1993, 15 persone hanno partecipato a una sperimentazione per la fialuridina da trattamento dell'epatite B sperimentale. Cinque di loro sono morti e altri due hanno avuto bisogno di trapianti di fegato salvavita.

Nel 2006, a sei volontari è stato somministrato un anticorpo - TGN1412 - 500 volte inferiore a quello che era stato ritenuto sicuro negli studi sugli animali. Dopo la prima dose, tutti sono stati ospedalizzati con insufficienza multipla d'organo.

A gennaio è stato necessario interrompere una sperimentazione francese di 128 volontari sani.Dei 90 che hanno ricevuto un aumento delle dosi del farmaco, sei partecipanti si sono ammalati e uno è morto. Poiché è comune per le aziende farmaceutiche non rilasciare la composizione delle molecole che stanno testando, gli estranei sono stati lasciati all'oscuro della sostanza utilizzata nella sperimentazione.

Queste storie allarmanti sono davvero rare e agenzie di regolamentazione come la FDA stanno lavorando per rinnovare il processo di sperimentazione di farmaci sulla scia di questi eventi avversi, compresa la necessità di meccanismi migliori per testare in sicurezza gli studi sul primo umano.

Nel suo libro, Bad Pharma, il dott. Ben Goldacre ha esaminato i problemi che si presentano nelle sperimentazioni moderne, inclusi progetti scadenti, analisi errate dei dati, benefici esagerati e effetti collaterali dannosi.

Mentre la frode vera e propria è rara, Goldacre ha scritto, più studi hanno avuto un impatto reclutando troppo pochi pazienti, interrompendo il trial in anticipo o in ritardo, testando farmaci contro qualcosa che non funziona, testando risultati relativamente insignificanti, ignorando i pazienti che abbandonano spostando l'attenzione della prova a metà strada e ruotando i risultati in una luce favorevole.

I risultati di questi studi quando rafforzati, come nel caso di una sperimentazione sul controllo intensivo dello zucchero nel sangue per i diabetici, possono permeare le conoscenze mediche.

Nessuno vuole promuovere uno studio negativo, ma ci sono controlli e saldi in atto. Brad Thompson, Oncolytics Biotech

"C'è una realtà terrificante svelata da questo studio: voci, semplificazioni eccessive e un pio desiderio possono diffondersi attraverso la letteratura accademica, con la stessa facilità con cui si svolgono attraverso qualsiasi forum di discussione su Internet", ha scritto Goldacre.

Un altro evento comune è che quando una prova non trova i risultati desiderati, spesso non vede la luce del giorno.

Secondo i dati di ClinicalTrials. gov, degli oltre 2 milioni di studi registrati dal 2009 ad oggi, 90, 381 - o meno dell'8% - hanno pubblicato i loro risultati.

Brad Thompson, PhD, amministratore delegato di Oncolytics Biotech, una startup che si occupa di oncologia con cinque studi in corso di fase II, ha detto che quando le compagnie farmaceutiche pagano per la ricerca, i risultati positivi sono quelli pubblicati su riviste accademiche.

Le riviste stesse non sono interessate agli studi con risultati negativi, quindi ottenere tutti i dati pertinenti disponibili è un problema.

"Nessuno vuole promuovere uno studio negativo", ha detto a Healthline, "ma ci sono controlli e saldi in atto. "

Pitts dice che la FDA ha un" processo estremamente robusto "e se una società è stata trovata falsificando i dati" sarebbe fuori mercato ". "

" Una società potrebbe nascondere i dati? Potrebbero, ma sarebbero catturati ", ha detto a Healthline.

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Correzione dei dati difettosi

Se un farmaco colpisce il mercato con dati difettosi, è difficile ottenerlo revocato in quanto i regolatori possono agire a meno che non ci siano problemi di sicurezza.

Quando si verifica ciò, la FDA pubblica "avvertenze sulla scatola nera" che avvisano i medici di un aumentato rischio di effetti avversi.

Lunedì, la FDA ha annunciato che richiederà un avvertimento "scatola nera" per il dispositivo di controllo delle nascite permanente di Bayer, Essure, oltre a indirizzare Bayer a studiare i maggiori rischi per la donna, incluse gravidanze non pianificate, dolore e altre complicazioni. Una recensione ha collegato 303 morti fetali a Essure, secondo quanto riferito da Reuters.

Gli studi iniziali hanno rilevato che il 97% delle donne poteva fare affidamento sul dispositivo, ma solo il 25% delle 926 donne iscritte al programma è stato studiato per l'efficacia due anni dopo l'impianto del dispositivo. Di quelle 926 donne, 181 non si sono nemmeno sottoposte alla procedura, secondo un articolo del New England Journal of Medicine.

Bayer avrebbe dovuto effettuare due studi di follow-up di cinque anni, ma nessuno dei due è stato registrato, uno rimane inedito e l'altro non è stato diffuso ampiamente.

"I problemi di studi prematrimoniali e postmarketing inadeguati, studi clinici non registrati e diffusione incompleta e ritardata dei risultati non sono esclusivi di Essure", hanno scritto gli autori del NEJM. "La storia di 13 anni di Essure sottolinea la necessità di un esame approfondito e di una tempestiva segnalazione dei risultati dei pazienti in studi clinici pre-marketing ben condotti e un follow-up dedicato negli studi post-marketing. Solo allora comprendiamo meglio i rischi e i benefici di vari dispositivi. "

Un caso di dati sfavorevoli nascosti riguardava l'antidepressivo Paxil quando il produttore GlaxoSmithKline nascondeva deliberatamente due studi che mostravano che il farmaco aveva risultati modesti rispetto a un placebo e poteva aumentare il rischio di suicidio nei bambini. Nel 2012, la GSK si è dichiarata colpevole e ha accettato di pagare $ 3 miliardi per frode, inclusa la mancata segnalazione dei dati di sicurezza relativi a Paxil, Wellbutrin e Avandia.

Ma quando le aziende farmaceutiche pagano le multe, è più spesso per commercializzare i loro farmaci per usi "off label" o per quelli che i farmaci non sono stati approvati per trattare.

Pitts, che è anche esperto globale in materia di cibo, droghe e politica presso YourEncore, afferma che questo tipo di casi sottolinea l'importanza di un corretto linguaggio di etichettatura in modo che i medici siano consapevoli del rischio di un farmaco come parte di un "sistema imperfetto e in corso". "

" È complicato ", ha detto. "Niente è gratis e non c'è prodotto senza rischi. "

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Le prove non riflettono i pazienti del mondo reale

I pazienti che intendono iscriversi a una sperimentazione possono controllare i Test clinici. gov, ma Tom Krohn, chief development officer di Antidote, dice che è un processo troppo scientifico e confuso per il paziente medio.

Ad esempio, ci sono più di 1, 000 modi diversi per dire "non incinta" nei dati di reclutamento di prova.

Antidoto - un servizio di reclutamento di pazienti per studi clinici - è una società che aiuta a colmare il divario tra ricercatori e partecipanti alla sperimentazione. Quelli che conducono le prove, tipicamente aziende farmaceutiche, dettano quali pazienti specifici stanno cercando di assumere.

"È una grande sfida", ha detto Krohn a Healthline."Dal punto di vista del paziente, stanno cercando aiuto per la loro malattia e una sperimentazione clinica è un modo per farlo. "

La scoperta scientifica è dovuta al imperfetto comportamento umano, il che significa che controllare le variabili è ancora più difficile. Le persone lasciano le prove. Smettono di assumere farmaci.

"Non puoi costringere le persone a seguire ciò che non vogliono. Non puoi costringere un paziente a continuare a prendere un farmaco ", ha detto Thompson. "Quelle sono le realtà di trattare con gli umani. "

Più della metà dei farmaci destinati ai pazienti statunitensi sono testati all'estero. Dal punto di vista medico, questo può creare problemi in quanto possono metabolizzare farmaci in modo diverso rispetto agli americani.

Nei paesi più poveri - India, Malawi, Tailandia, ecc. - dove vengono condotte più sperimentazioni sui farmaci, i pazienti spesso mentono per rimanere sottoposti a droghe durante gli studi perché è l'unico modo per ottenere i farmaci necessari, ha detto Thompson.

Il pastore dice che queste prove spesso escludono anche alcune parti della popolazione che finiranno per assumere i farmaci e influenzeranno ogni persona in modo diverso, mostrando difetti nel processo di approvazione dei farmaci.

"Più impariamo, più ci rendiamo conto che la malattia di ogni paziente è una malattia rara", ha detto. "Basta guardare l'enorme numero di prelievi, oltre a eventi avversi (ADE) e decessi associati a farmaci approvati e commercializzati - 2 milioni di ADE e 100.000 decessi all'anno negli Stati Uniti da soli - che hanno attraversato decenni di test e utilizzo umani, per rendersi conto che qualcosa è molto sbagliato con il modello attuale. "

Andrea LaFountain, PhD, psicologo cognitivo con otto anni di esperienza nel settore sanitario, afferma che i dati ottenuti dagli studi clinici promettono molto bene i benefici per la salute perché in media la gente prende metà dei farmaci prescritti.

Nelle prove, se una persona prende meno del 90%, "vengono interrotte dalla sperimentazione e i loro dati vengono cancellati dal record. "

" Gli studi clinici non tengono conto di questo tasso di consumo più basso nel mondo reale ", ha detto a Healthline. "E anche quando le aziende farmaceutiche supportano i pazienti con programmi di coupon e promemoria, i tassi di adesione non aumentano ai livelli osservati negli studi clinici. "

Mentre il processo di sperimentazione clinica non è perfetto, è attualmente il modo complicato in cui i farmaci passano dal laboratorio al mondo reale.

"Ovviamente ci devono essere miglioramenti", ha detto Thompson. "Devono sempre esserci miglioramenti, ma (noi) possiamo ottenerli solo con questo tipo di commenti. “