Scienziati trovano l'editing genico con CRISPR difficile da resistere

L'hacking del genoma umano è da tempo un grande teatro di fantascienza perché è sempre sembrato straordinariamente impossibile e si presta così facilmente a trame sinistre.

Ma dal momento che gli scienziati sono riusciti a mappare il genoma umano negli anni '90, l'ingegneria genetica delle persone sembra meno una finzione e più simile al presunto endpoint della ricerca medica.

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Abbiamo ancora paura di armeggiare con il genoma umano in modi ereditari, anche se usare l'ingegneria genetica per curare le persone malate comincia a fare progressi reali. È illegale modificare il DNA ereditabile in molti paesi, anche se non negli Stati Uniti. Ma abbiamo lasciato discutere le implicazioni etiche e le regole del regolamento da elaborare mentre la tecnologia si sta diffondendo.

Ma nel 2012 quella che sembrava una possibilità solo futura diventò un dilemma immediato.

È in quel momento che la biologa molecolare dell'Università della California Jennifer Doudna, Ph. D., e alcuni colleghi hanno delineato una nuova tecnica di ingegneria genetica chiamata CRISPR-Cas9 in un articolo sulla rivista Science. In breve, la tecnologia consente a uno scienziato di eliminare frammenti di DNA problematici, una procedura con un potenziale profondo per curare malattie genetiche devastanti come quella di Huntington.

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La tecnica è abbastanza facile che qualsiasi biologo che si sentisse così incline potesse "modificare" la composizione genetica di un embrione umano e impiantarlo in una donna usando la fecondazione in vitro (IVF). Quel cambiamento entrerebbe nel pool genico una volta per tutte.

Un certo numero di gruppi ha lanciato l'allarme che è ora. Non è più fantascienza. Dr. George Daley, Harvard Medical Center

CRISPR-Cas9 potrebbe anche potenzialmente riprogrammare i geni che causano malattie genetiche come l'anemia falciforme e la malattia di Huntington, promettendo una cura per tutti gli usi.

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Scienziati e regolatori si sono dati da fare per recuperare.

"Dato che i problemi legati alla possibilità di modificare un genoma, in particolare un embrione, ora sono molto più immediati e più preoccupanti, ecco perché un certo numero di gruppi ha lanciato l'allarme che è ora. Non è più fantascienza ", ha detto il dottor George Daley, Ph. D., un biologo di cellule staminali presso l'Harvard Medical Center.

Ma i critici dicono che il processo che guida se e in che modo modificheremo il nostro patrimonio genetico umano è schiaffeggiato, esclusivo e contaminato dalla promessa di profitto per coloro che potrebbero trarre profitto da una cura per il cancro o una malattia genetica o da una correzione per qualche tratto genetico soggettivamente indesiderabile.

Per saperne di più: Harvard, MIT Rendere lo strumento di modifica del gene CRISPR più potente »

Un momento di Eureka

Tecnicamente, è stato possibile modificare il DNA umano dalla metà degli anni '70, quando Paul Berg, Ph.D., DNA umano colto in batteri E. coli nel suo laboratorio di Stanford. Ma quei primi metodi erano laboriosi e inaffidabili.

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Doudna (pronuncia DOWD-na) è entrata per caso nel dibattito sull'ingegneria umana. Esperta di RNA, era stata chiamata per aiutare alcuni colleghi a studiare come i batteri combattevano i virus.

È diventato gradualmente chiaro che i batteri identificano e bersagliano frammenti di DNA virale usando un processo chiamato CRISPR-Cas9. La prima volta che un batterio incontra un virus, immagazzina un po 'del suo DNA. Più tardi, quel DNA funge da poster "più ricercato". Se il batterio ritorna di nuovo nello stesso virus, lo attacca eliminando il familiare schema del DNA.

Doudna e i suoi colleghi hanno subito capito che gli scienziati potevano cavarsela sul processo batterico per modificare il DNA - se appartenesse a un virus, a una pianta agricola oa un essere umano.

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"Ho pensato, wow, se questo potesse funzionare in cellule animali o vegetali, questo potrebbe essere uno strumento molto, molto utile e molto potente. Onestamente, non mi ero nemmeno reso conto al momento di quanto sia potente ", ha detto Doudna a NPR in un'intervista del 2014. (Rifiutò la richiesta di Healthline per un'intervista, citando il suo programma di viaggio professionale.)

Il potere del nuovo approccio non passò inosservato.

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Questa primavera, i ricercatori cinesi che avevano utilizzato il metodo CRISPR-Cas9 sugli embrioni umani pubblicarono le loro scoperte in una rivista americana.

Gli embrioni erano non vitali e l'approccio non funzionava come previsto, ma il rapporto ha lanciato un'ondata di allarme attraverso la comunità scientifica, rivelando quanto fosse forte la tentazione di usare CRISPR per modificare il DNA umano ereditabile.

A pochi giorni da quella pubblicazione, un team dell'Università della California, a San Diego (UCSD) ha annunciato il successo utilizzando CRISPR su moscerini della frutta. Hanno apportato modifiche ai geni di una coppia di moscerini della frutta, assicurando che il tratto che avevano inserito sarebbe passato a tutta la progenie. Questo tipo di ingegneria genetica è chiamato "gene drive. "

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Gli scienziati della UCSD hanno immaginato di utilizzare l'approccio per rendere migliori i topi e le mosche della frutta per la ricerca, ma le implicazioni erano chiare: potevamo rapidamente cambiare un'intera specie, incluso noi stessi, usando CRISPR.

Proprio la scorsa settimana, gli scienziati britannici hanno richiesto una licenza dalla Human's Fertilization & Embryology Authority del Regno Unito per modificare i genomi degli embrioni umani immagazzinati nelle cliniche della fertilità. Progettano di utilizzare embrioni vitali ma promettono di non impiantarli dopo che sono stati modificati.

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Altre informazioni: La nuova tecnologia consente agli scienziati di colpire l'HIV, le cellule tumorali »

Guardare al passato per gestire la tecnologia futuristica

Nel frattempo, Doudna e altri scienziati, studiosi di etica e avvocati hanno iniziato a lottare con le sfide etiche di CRISPR.

A gennaio, Doudna e un piccolo gruppo di U. S. pensarono che i leader si incontrarono a Napa, in California, per discutere cosa fare del genio che avevano lasciato scivolare fuori dalla sua bottiglia.C'era Paul Berg, pioniere dell'ingegneria genetica con la sua scoperta del DNA ricombinante del 1975.

Il gruppo stava prendendo spunto dalla conferenza organizzata da Berg nel 1975 ad Asilomar Conference Grounds, appena fuori Monterey, in California, per decidere come la scienza avrebbe proceduto con l'ingegneria genetica. Quella riunione è ampiamente annunciata come la prova che gli scienziati possono tranquillamente gestire strumenti controversi e potenzialmente distruttivi.

In primavera, diversi partecipanti all'incontro di Napa - tra cui Doudna, Berg e Daley di Harvard - pubblicarono un articolo in cui sosteneva che CRISPR non doveva essere usato su DNA riproduttivo o cellule germinali. Ma, hanno detto, la ricerca di laboratorio dovrebbe continuare.

Alla fine di quest'anno, un trust scientifico internazionale di cervelli convergerà su Washington, D. C., per iniziare a delineare un piano per possibili limiti a CRISPR. Lo sforzo si è accelerato, riflettendo l'urgenza della questione.

Ma come il summit di soli inviti, sponsorizzato dalle Accademie nazionali delle scienze, dell'ingegneria e della medicina e dalle sue controparti britanniche e cinesi, i critici sostengono che è destinato a fallire perché esclude le domande chiave e l'opportunità per commento pubblico.

Le Accademie Nazionali dicono che ci saranno posti a sedere limitati per i membri del pubblico.

Se CRISPR rappresenta "un cambiamento di marea in termini di come pensiamo noi stessi come esseri", come dice Daley, qual è il modo migliore per decidere una questione così importante?

Sheila Jasanoff, Ph. D., professore di studi scientifici e tecnologici presso la Kennedy School di Harvard, pensa che l'incontro di dicembre stia già riecheggiando alcuni dei fallimenti della conferenza di Asilomar.

Gli scienziati di Asilomar hanno esaminato i prodotti dell'ingegneria genetica precoce per il loro potenziale di essere utilizzati per le armi biologiche e preoccupati principalmente dei rischi di fuga dal laboratorio.

Non hanno previsto ciò che è risultato essere un dibattito acceso e di lunga data sugli organismi geneticamente modificati (GM), che ha avuto importanti conseguenze per gli agricoltori, gli ambientalisti e i pesi massimi dell'agrobusiness come la Monsanto.

"In retrospettiva, si può vedere la lunga, a volte tragica, controversia sulle colture GM … come una riapertura da parte di cittadini globali di tutte le dimensioni dell'ingegneria genetica che Asilomar aveva escluso", ha scritto Jasanoff in un op il vertice della prossima generazione sull'ingegneria genetica.

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Clonazione di denaro?

Gli scienziati che si sono riuniti ad Asilomar avevano poco a che fare con le applicazioni commerciali delle loro ricerche. Ma con il Bayh-Dole Act del 1980, i professori e le università hanno guadagnato interesse finanziario nel modo in cui le loro scoperte sono state commercializzate.

I loro interessi commerciali possono aver influenzato la loro scelta di non considerare la questione dell'uso di CRISPR in piante e animali agricoli all'incontro internazionale, anche quando il dibattito su di loro continua a sobbollire.

Doudna è coinvolta in tre delle circa dodici società che si sono già formate nella speranza di commercializzare l'editing del gene CRISPR.Una società, Caribou Bio, è esplicitamente interessata alle applicazioni agricole.

Secondo Pete Shanks, MA, del Center for Genetics and Society, l'agricoltura sarà probabilmente una delle prime attività redditizie per CRISPR, perché la modifica delle sementi non richiede la stessa precisione della medicina umana.

"Finché finisci per avere un seme che funziona, sei a posto," disse Shanks.

Sarebbe difficile trovare qualcuno nel mondo della biotecnologia che non abbia un interesse perché tutti i principali di questa conversazione hanno quello che sembra un conflitto di interessi. Marcy Darnovsky, Centro per la genetica e la società

Ma gli interessi finanziari di Doudna nella sua scoperta sono più la regola che l'eccezione.

"Sarebbe difficile trovare qualcuno nel mondo della biotecnologia che non abbia un interesse perché tutti i principali in questa conversazione hanno quello che sembra un conflitto di interessi", ha detto Marcy Darnovsky, Ph D., il direttore esecutivo del Center for Genetics and Society. Darnovsky, che parteciperà alla conferenza di Washington, vuole vedere l'ingegneria genetica limitata alle procedure mediche sugli individui, non i cambiamenti ereditabili che entreranno nel patrimonio genetico.

Michael Kalichman dirige il Centro per l'etica e la società presso l'UCSD. Descrive il coinvolgimento di Doudna nel lato commerciale del suo lavoro semplicemente come parte del suo lavoro come capo di un laboratorio di ricerca in un mondo post-Bayh-Dole.

"Il tuo compito è cercare di venderlo", ha detto. "Doudna non nasconde i suoi interessi in questo. "

In una stanza piena di scienziati, dottori e avvocati universitari, tutte le opinioni sono colorate dal denaro.

"Abbiamo solo persone con interessi finanziari che stanno facendo non solo decisioni che verranno applicate, ma stanno arrivando alle domande che verranno poste", ha detto Darnovsky.

Kalichman, la cui carriera ha "messo tra parentesi" la legge Bayh-Dole, afferma che la legge ha portato a un passaggio più veloce dalla ricerca pura alle applicazioni cliniche. Ma fa anche spazio a pregiudizi.

"La domanda è:" Il sistema di interesse finanziario crea pregiudizi verso il vedere certe cose? 'e la risposta sembra essere sì, "ha detto.

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Pitting Heartstrings Against Hard Science

Nel suo editoriale su CRISPR - intitolato" Un percorso prudente per l'ingegneria genomica e la modificazione genetica germinale "- Doudna, Daley, Berg, e altri dicono che i ricercatori dovrebbero esplorare come funziona CRISPR sugli embrioni umani - finché nessuno impianta gli embrioni modificati.

"Stanno sostenendo che la modifica di cellule germinali umane (gameti e primi embrioni) a fini di ricerca dovrebbe andare avanti mentre è in corso un dialogo sulle implicazioni sociali ed etiche dell'uso di cellule germinali modificate per iniziare una gravidanza", ha detto Darnovsky. dell'editoriale.

Ulteriori ricerche, sostiene il pezzo, ci daranno maggiori informazioni su come funzionano le modifiche della linea germinale o, come invece accade nello studio cinese, no.

"Chiamano questo 'un percorso prudente in avanti'", ha detto Darnovsky. "Ma sarebbe facile leggerlo come 'Se la nostra ricerca dimostra che possiamo modificare la linea germinale in modo sicuro e accurato, questo sarà un argomento per procedere alla creazione di esseri umani GM. '"

È stato solo un decennio da quando abbiamo letto per la prima volta il genoma umano. Dovremmo fare molta attenzione prima di iniziare a riscriverlo. Eric Lander, Broad Institute

Doudna ha descritto CRISPR come metodo per modificare gli errori che ci vengono dati nel testo cartaceo della natura. La sua metafora ha lo scopo di rendere un processo incredibilmente complicato comprensibile ai non scienziati. Ma sorvola anche i rischi del montaggio genico: la realtà è che il libro della genetica umana è scritto in un linguaggio che a malapena comprendiamo.

"È stato solo un decennio da quando abbiamo letto per la prima volta il genoma umano. Dobbiamo fare molta attenzione prima di iniziare a riscriverlo, "Eric Lander, Ph. D., capo del Broad Institute, ha scritto nel suo editoriale su CRISPR.

Il Broad Institute ha gareggiato con il laboratorio di Doudna nel West Coast per avanzare in CRISPR ed è coinvolto in una causa legale su chi detiene i brevetti.

Lander concorda sul fatto che non dobbiamo toccare il DNA ereditabile, ma lascia spazio a una "possibile eccezione di correggere i geni gravi della malattia monogenica, nei pochi casi in cui non ci sono alternative. "

Cosa succederebbe se la ricerca Doudna sostenesse e gli scienziati britannici stessero già chiedendo di fare delle promesse una cura per una malattia genetica devastante come quella di Huntington non su una base caso per caso, ma eliminando del tutto la mutazione del gene? Il pubblico probabilmente richiederebbe l'accesso a tale cura.

Ma cosa accadrebbe se quella che sembrava una cura risultasse avere effetti collaterali genetici non intenzionali che non erano evidenti fino alla prossima generazione?

"Passare da una brillante osservazione a qualcosa che aiuta le masse è complicato", ha detto Jasanoff.